海南三亞市脈動真空滅菌柜質(zhì)量驗證檢測中心--持正檢測

@海南三亞市脈動真空滅菌柜質(zhì)量驗證檢測中心--持正檢測滅菌器溫度驗證又叫滅菌柜驗證和滅菌鍋驗證，現(xiàn)在藥廠所用的滅菌器一般有蒸汽滅菌和干熱滅菌兩種。蒸汽滅菌器有常用體積較小的立式壓力滅菌鍋，和生產(chǎn)線用的脈動真空蒸汽滅菌柜，體積較大，所以加熱都是依靠蒸汽加壓加熱，溫度可以達(dá)到100℃以上，以達(dá)到將放入其中的物品進(jìn)行滅菌且不影響物品的要求。 (dsfzpz2211)

持正檢測(山東)有限公司主營：藥品GMP車間、電子無塵車間、食品藥品包裝材料車間、無菌醫(yī)療器械車間、醫(yī)院潔凈手術(shù)室、生物安全實(shí)驗室、保健食品GMP車間、化妝品/消品車間、動物實(shí)驗室、獸藥GMP車間、飲用桶裝水車間等潔凈室、潔凈廠房建設(shè)好后一般都需要第三方檢測、調(diào)試等。

海南三亞市脈動真空滅菌柜質(zhì)量驗證檢測中心--持正檢測 滅菌器溫度驗證除了對設(shè)備的基本要求外，藥廠一般需要針對滅菌器做以下的一些測試來確保滅菌器的使用是否符合要求。

一、溫度分布：溫度分布一般分為空載溫度分布和負(fù)載溫度分布，負(fù)載溫度分布又根據(jù)實(shí)際滅菌情況一般會進(jìn)行總線小負(fù)載以及滿載兩種情況（視實(shí)際滅菌情況而定，不同藥廠需求不一樣，測試條件也就不一樣）

二、熱穿透實(shí)驗：一般情況下分為濕熱滅菌和干熱滅菌兩種，由此會涉及到一些基本概念，滅菌效果衡量F值

F值：在z值條件下，一個溫度為T，時間為t的滅菌程序，等效于Tref時所需要的時間。

F0值：（濕熱滅菌效果衡量）

      在Z=10℃條件下，一個溫度為T，時間為t的滅菌程序，等效于Tref=121.1℃時所需要的時間。

FH值：（干熱滅菌效果衡量）

      在Z=20℃條件下，一個溫度為T，時間為t的滅菌程序，等效于Tref=170℃時所需要的時間

      干熱出熱原效果衡量FH值Tref=170℃ Z=54℃

海南三亞市脈動真空滅菌柜質(zhì)量驗證檢測中心--持正檢測 注釋：①滅菌溫度系數(shù)Z值：某微生物的D值下降為之前的1/10所需要升高的溫度

          ②微生物耐熱參數(shù)DT值：在溫度為T的條件下，使得微生物減少90%所需要的時間

不同藥廠根據(jù)所需要滅菌的物品的不同，所要求的F0值或Fh值也不同，這個要根據(jù)具體情況而定。

舉例：上海某藥廠驗證某臺高壓蒸汽滅菌器，所需驗證程序有115℃ 30min ；121℃ 20min 和115℃ 30min 是該藥廠用來滅培養(yǎng)基的溫度設(shè)定程序，121℃ 20min一般所滅菌的物品為玻璃器皿、潔凈服、和廢棄菌種這些可以過渡滅殺的物品。這兩個程序都需要驗證空載溫度分布、總線小負(fù)載熱穿透以及總線大負(fù)載熱穿透，其中空載溫度分布是驗證該滅菌器在空載運(yùn)行狀態(tài)下在滅菌階段時其腔體內(nèi)部是否能夠滿足溫度分布的要求，負(fù)載熱穿透（總線大負(fù)載以及總線小負(fù)載）時，其滅菌效果是否能夠達(dá)到藥廠所要求的滅菌效果（具體的就是以F0值來體現(xiàn)）的方法如下：

一、空載熱分布測試

1.至少選擇10個溫度探頭，（較大的滅菌器可以選擇15~20個探頭），編號后固定在水平向和垂直向有代表性的空間內(nèi)，幾何中心和角落應(yīng)有代表性點(diǎn)，另外在與溫度控制傳感器相連的冷凝水排放口（低溫點(diǎn)）放置探頭。

2.連續(xù)重復(fù)3次測試應(yīng)符合要求。

海南三亞市脈動真空滅菌柜質(zhì)量驗證檢測中心--持正檢測 注意:

(1)測溫探頭*不能與滅菌腔的金屬表面接觸，連接線應(yīng)與設(shè)備密封完好。通常情況下，冷凝的排水口是可能的總線冷點(diǎn)。

(2)驗證過程中無論使用有線傳感器還是無線溫度探頭，探頭必須校正。通常在驗證前和驗證后全部探頭在恒溫爐中進(jìn)行測試。通?？梢赃M(jìn)行0℃、125℃兩個條件的測試，各探頭校準(zhǔn)偏差應(yīng)小于±0.5℃(驗證設(shè)備有特殊要求時，可依據(jù)相關(guān)要求進(jìn)行校準(zhǔn)）。

(3)探頭數(shù)量依據(jù)滅菌器托盤而定，但為保證熱分布測試的代表性，探頭必須覆蓋被分化成大致體積*的整個空間，生產(chǎn)操作中三點(diǎn)必須要求：總線冷點(diǎn)的產(chǎn)品探頭、設(shè)備本身附帶的溫度探頭、冷凝排水口探頭。

二、滿載熱分布和熱穿透試驗

1.過度殺滅法：測試時，通常只考慮連續(xù)進(jìn)行3次熱穿透試驗，以確保測試點(diǎn)持續(xù)到達(dá)足夠的殺滅效力。熱穿透溫度探頭可以根據(jù)熱分布數(shù)據(jù)放置在總線難穿透點(diǎn)的滅菌物中。

A 同一物品滅菌時探頭應(yīng)均一分布；多種物品混裝滅菌時控頭放置點(diǎn)應(yīng)有代表性，獲得的溫度數(shù)據(jù)可以確定難于滅菌的位置。對于熱穿透探頭數(shù)量沒有硬性規(guī)定，但總線小F0值必須大于12分鐘。

B 每個循環(huán)從開始到滅菌的時間應(yīng)該*的，可重現(xiàn)的。就重要性而言，通常只關(guān)注熱穿透數(shù)據(jù)，而對于熱分布溫度沒有硬性標(biāo)準(zhǔn)。熱分布數(shù)據(jù)多用于考察隨著使用時間延長設(shè)備本身的性能變化。實(shí)施熱穿透測試時，如果同時進(jìn)行熱分布測試，則熱穿透探頭數(shù)量和溫度分布探頭的*比例為5:1。設(shè)備負(fù)荷應(yīng)該考慮一定靈活性，以便生產(chǎn)作業(yè)時部分裝載。

對均一滅菌物（如膠塞）而言，負(fù)載中的冷點(diǎn)非常容易識別。因此部分裝載往往視為已驗證的整體裝載的一部分。注意：負(fù)載的冷點(diǎn)因待滅菌物的包裝方式、結(jié)構(gòu)、滅菌物類型而不同。實(shí)施熱穿透試驗前，首先應(yīng)明確裝載布置圖。

2.殘存概率法：對于該滅菌方式，滿載熱分布和熱穿透測試應(yīng)分別實(shí)施，并制定詳細(xì)的溫度探頭分布圖。滿載熱分布溫度探頭分布與空載*。每種裝載的連續(xù)3次測試應(yīng)能夠證實(shí)溫度分布的重現(xiàn)性。熱分布的溫度要求為同一時刻各點(diǎn)之間的差值應(yīng)不過2℃。熱穿透測試探頭通常隨著滅菌器容積大小而變化。典型的裝載托盤或裝載車至少配置10只探頭，全部插入相應(yīng)的產(chǎn)品容器，將容器固定在難于穿透的位置進(jìn)行測試。通過驗證試驗確認(rèn)熱點(diǎn)、冷點(diǎn)、選擇的溫度控制點(diǎn)之間的關(guān)系。熱穿透數(shù)據(jù)可以證實(shí)負(fù)載內(nèi)所獲取的總線高溫度和總線大F0值，應(yīng)不影響產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，同時確保冷點(diǎn)達(dá)到足夠的殺滅效果。

三、微生物挑戰(zhàn)性試驗

1.在過度殺滅法中，通常選擇菌種G.stearothermophilus或其芽孢，也可采用其他對濕熱滅菌耐熱性強(qiáng)的微生物。

2.在殘存概率法中典型的生物指示劑包括：Clostridium sporogenes (生梭芽抱桿菌）、Bacillus smithii(史密氏桿菌）和Bacillus subtilis (枯草芽孢桿菌5230)。

生物指示劑可以放置在溫度探頭的測試點(diǎn)附近，滅菌后的生物指示劑通過復(fù)活、相關(guān)的微生物測試程序，應(yīng)證實(shí)滅菌程序可以實(shí)現(xiàn)低于10^-6的存活概率。

四、氣密性試驗

將絕壓變送器安裝在滅菌腔室上，抽真空，至內(nèi)室壓力為7kpa（或以下），關(guān)閉全部與滅菌室相連的閥門、真空泵，觀察時間t和壓力p1 至少等待300秒，但不得過600秒，讓滅菌器的冷凝水汽化，然后記錄時間t2和p2 。600秒±100秒之后，再記錄一次t3和p3 計算600秒內(nèi)的升壓速率=（P3-P2)/(T3-T2)判定標(biāo)準(zhǔn)：不應(yīng)出1.3kpa/10min。

海南三亞市脈動真空滅菌柜質(zhì)量驗證檢測中心--持正檢測 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：

2010版GMP及指南

ISO 17665 : 《Sterilisation of health care products - moist heat.》

《衛(wèi)生保健品滅菌-蒸汽滅菌》

EN 285：2015 : 《 sterilises  Steam sterilisers – Big sterilisers》

《滅菌 蒸汽滅菌 大型滅菌設(shè)備》

GB 8599-2008《 大型蒸汽滅菌器技術(shù)要求自動控制型》

藥品GMP指南2010

YY 0646-2015 《小型蒸汽滅菌器 自動控制型》

JBT 20001-2011《注射劑滅菌器》

滅菌柜驗證/溫度驗證項目及應(yīng)用

驗證建議：

針對滅菌柜類設(shè)備溫度驗證：空載溫度分布及滿載溫度分布/熱穿透、生物指示劑挑戰(zhàn)試驗是必做項目，有實(shí)際需求的客戶，可挑選增加半載熱穿透/半載溫度分布；生物指示劑挑戰(zhàn)試驗可由甲方（需求方）提供生物指示劑與滿載同步執(zhí)行或由旦霆科技提供生物指示劑并負(fù)責(zé)培養(yǎng)。

針對冷庫類設(shè)備溫度驗證：初次投入使用的設(shè)備必須做空載溫度分布、滿載溫度分布、開門及斷電挑戰(zhàn)試驗等；而針對再驗證的設(shè)備，只需執(zhí)行滿載溫度分布、開門及斷電挑戰(zhàn)試驗等即可，無需執(zhí)行空載溫度分布；驗證時間48h執(zhí)行1次或24小時執(zhí)行行3次（建議24小時/3次）
海南三亞市脈動真空滅菌柜質(zhì)量驗證檢測中心--持正檢測 溫度驗證流程:

① 測溫傳感器零點(diǎn)，高點(diǎn)校正。
② 溫度空載熱分布，必須具有三次的溫度重現(xiàn)性，找出*冷點(diǎn)。
③ 溫度裝載熱分布，具有*少三次的溫度重現(xiàn)性，確定*冷點(diǎn)。
④ 溫度裝載熱穿透，同樣必須具有三次的溫度重現(xiàn)性，在設(shè)定的滅菌程序下，確保*冷點(diǎn)F0值滿足工藝要求。
⑤ 單獨(dú)的微生物指示劑測試報告。

（一）熱分布溫度試驗（驗證）：

根據(jù)設(shè)定的滅菌工藝，對瓶內(nèi)藥液進(jìn)行升溫、保溫、降溫的整個滅菌過程中，滅菌柜內(nèi)部任何一點(diǎn)的溫度都應(yīng)該達(dá)到工藝規(guī)定的溫度。局部藥液溫度過高將會導(dǎo)致藥液變色、有效成分降解；局部溫度過低或靜止時間過長，可產(chǎn)生顆粒沉淀或滅菌不等不良效果。

熱分布試驗分兩步進(jìn)行，即空載熱分布和裝載熱分布試驗，試驗中采用的各個參數(shù)（如滅菌條件121℃15min或115℃35min）及裝載方式相同。

（1）首*行溫度傳感器（探頭）溫度校準(zhǔn)（熱電偶/熱電阻校正）

校準(zhǔn)的目的是通過測量標(biāo)準(zhǔn)傳感器的誤差值，修正熱分布試驗的結(jié)果。用于校準(zhǔn)的主要儀器有溫度干井、高低溫恒溫液體槽、標(biāo)準(zhǔn)溫度計、相關(guān)探頭等。

（2）其次，進(jìn)行空載熱分布試驗/驗證：

滅菌柜內(nèi)不放置滅菌產(chǎn)品，即為空載。空載熱分布試驗?zāi)康氖菣z查并確認(rèn)滅菌器在預(yù)訂的滅菌條件下，空載運(yùn)行時滅菌柜內(nèi)的溫度均勻性符合產(chǎn)品工藝要求，確認(rèn)滅菌器控制用傳感器位于滅菌柜內(nèi)的冷點(diǎn)位置。

注：空載熱分布試驗采用至少10根標(biāo)準(zhǔn)熱電偶/熱電阻做溫度探頭，通過驗證接口固定在滅菌柜內(nèi)不同位置。

（3）第三，進(jìn)行裝載熱分布試驗/驗證：溫度驗證系統(tǒng),有線溫度驗證系統(tǒng),福祿克溫度驗證系統(tǒng)

待滅菌產(chǎn)品的規(guī)格和包裝容器各異，如裝量有100ml, 205ml, 500ml等，包裝容器有玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋等，因此藥品在滅菌柜內(nèi)的裝載方式也不同。裝載熱分布試驗的目的是保證藥品在滅菌柜內(nèi)的熱分布均勻性和合理的產(chǎn)量。

裝載熱分布試驗是將待滅菌產(chǎn)品以不同裝載方式裝在滅菌柜中，采用至少10支標(biāo)準(zhǔn)熱電偶/熱電阻做溫度探頭，通過驗證接口固定在滅菌柜內(nèi)不同位置，其中1支標(biāo)準(zhǔn)探頭固定在溫度控制和記錄的傳感器旁，其余標(biāo)準(zhǔn)探頭至于腔室各處，并要求各溫度探頭的感溫點(diǎn)懸空。

（二）熱穿透試驗/驗證

熱穿透試驗的目的是確定滅菌柜裝載中的“冷點(diǎn)”，并確認(rèn)該點(diǎn)在預(yù)定的滅菌條件中獲得足夠的無菌保證值。

熱穿透溫度驗證時間待滅菌產(chǎn)品以滿載方式裝在滅菌柜中，標(biāo)準(zhǔn)探頭插于待滅菌產(chǎn)品中心部位，按裝載熱分布驗證規(guī)程進(jìn)行。

驗證儀器優(yōu)勢

1、我們的證儀（測溫儀）和溫度標(biāo)準(zhǔn)（干井和油?。┚鶠樾袠I(yè)既美國FLUKE公司原裝產(chǎn)品。國內(nèi)計量校準(zhǔn)行業(yè)的計量校準(zhǔn)儀器供應(yīng)商。

2、體積小重量輕，攜帶方便，有利于現(xiàn)場驗證,在中是*用于現(xiàn)場溫度檢測的設(shè)備。

3、基本型溫度驗證儀擁有多至 20 個通道，可以滿足溫度驗證大部分需求，多可擴(kuò)展到 40、60、通道以滿足不同要求；加配濕度壓力探頭，同時可以兼容濕度、壓力數(shù)據(jù)采集，在溫度驗證時可以同時驗證壓力和濕度，充分考慮制藥企業(yè)的壓力滅菌柜，和庫房驗證的要求，一套系統(tǒng)可以滿足多種功能的需求

4、交直流兩種供電方式，適應(yīng)不同工作條件。

5、三點(diǎn)校準(zhǔn)功能：通過 3 點(diǎn)校準(zhǔn)，判斷在此溫度范圍內(nèi)測溫?zé)犭娕挤€(wěn)定性是否合格。

6、溫度補(bǔ)償功能：可以以溫場上的溫標(biāo)為基準(zhǔn)對設(shè)定范圍內(nèi)的測溫?zé)犭娕歼M(jìn)行線性溫度補(bǔ)償。公司具有*的驗證服務(wù)部門,和強(qiáng)大的技術(shù)支持隊伍。

7、非常堅固安全：符合I.E.C.、C.E. 和 CSA安全標(biāo)準(zhǔn)，且符合為嚴(yán)格的沖擊和振動標(biāo)準(zhǔn)，可在不同的環(huán)境下穩(wěn)定地工作；

8、非常：它配備有高精度的熱電偶參考段溫度補(bǔ)償電路和二/四線電阻測量方式，應(yīng)用了眾多福祿克技術(shù)的輸入接線盒有完善的電磁屏蔽和溫度均衡設(shè)計，可以由儀器的微處理器對各個通道的各種熱電偶實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的參考端溫度補(bǔ)償，測量溫度準(zhǔn)確度遠(yuǎn)優(yōu)于同類型其他產(chǎn)品；

9、電源故障，數(shù)據(jù)不會丟失：所有的設(shè)置信息都是通過電池供電保存的，所以不受電源故障的影響。在斷電之后重新上電，由于所有的配置信息和保存的數(shù)據(jù)均沒有丟失，可以實(shí)現(xiàn)恢復(fù)掃描。

持正檢測(山東)有限公司主營第三方檢測、GMP溫度驗證服務(wù)、蒸汽質(zhì)量驗證服務(wù)、滅菌柜驗證、凍干機(jī)驗證、隧道烘箱熱分布驗證等。

第三方溫度驗證服務(wù)、滅菌柜、凍干機(jī)溫度驗證